Нивалин мутагенность

Тестирование мутагенной активности Нивалина на штаммах Salmonella Typhimurium (тест AMES)

Эксперименты, проведенные с использованием рабочих концентраций нивалина 0.0015-1.5 mg/ml в пищевой среде штаммов Salmonella Typhimurium ТА 97, ТА 98, ТА 100 и ТА 102  при наличии или без микрозомальной активирующей системы, не показали проявлений мутаций.

Мутагенная активность Нивалина, исследованная при синтезе ДНА
в периферийных лимфоцитах человека

Эксперименты с нивалином в концентрациях 0.15 mg/ml до 0.000015 mg/ml на периферийных человеческих лимфоцитах не вызвали непланированного синтеза ДНК при инкубации в течение 60 минут при температуре 37°С и при наличии или отсутствии микрозональной активирующей системы S9 mix.

Эмбриотоксичность и тератогенность Нивалина (галантамина гидробромид)

Опыты с нивалином для испытания его эмбриотоксичность и тератогенности  проводились на крысах и зайцах. Заключение следующее:
1. Нивалин, который применяли перорально или субкутанно на беременных крысах и зайцах в дозах 0.5-15.9 mg/kg, не имеет тератогенного эффекта.
2. Нивалин, который применяли перорально или субкутанно на беременных крысах в дозах 1/5 и 1/10 от LD50 вызывает леталитет фетуса в 10-16% случаев.
3. Долгосрочное применение нивалина в период всей беременности вызывает неспецифический эмбриотоксический эффект, выраженный в увеличении фетально-плацентарного индекса (ФПИ).
4. Постимплантационный период эмбриогенеза более чувствителен к нивалину.
5. Нивалин, который применяли перорально или подкожно в дозах, равных средним терапевтическим дозам для человека, беременных крыс и зайцев не имеет эмбриотоксического и тератогенного эффекта.
Галантамина гидробромид (нивалин) является препаратом с низкой токсичностью, чем обусловлен его более широкий в сравнении с другими обратимыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы терапевтический индекс.

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ НИВАЛИНА

Нивалин в анестезиологической практике в качестве антагониста недеполяризующих миорелаксантов

Впервые нивалин применили Дереджан и Крыстева в целях устранения остаточного невро-мышечного блока, вызванного недеполяризующими миорелаксантами.

Впоследствии и другие авторы (хирурги  и анестезиологи) подтвердили хорошую эффективность нивалина в качестве антагониста д-турбокурарина, аллоферина, панкурониума бромида, диплацина, и т.д.

Клинические исследования декураризирующего эффекта нивалина проведены на 7000 пациентах у нас и за рубежом. Возрастной диапазон  пациентов очень широк – от 3 до 99 лет (19). Они коснулись всех областей хирургической практики, причем осуществлялись разные по объему, сложности и продолжительности операции. В зависимости от  телесной массы пациента, вида миорелаксанта и использованных домедикационных и анестезиологических средств доза нивалина достигала 30 mg с применением инфузионно в физиологическим растворе. Использованную дозу применяли чаще всего двухкратно: первоначально 15-20 mg и через 4-5 min, если не наступила полная декураризация, выраженная в восстановлении дыхания – еще 10-15 mg (Митев, Атанасов, 1965). Эффект действия нивалина, выраженный появлением спонтанных дыхательных движений, проявляется в течение 1-1.5 min.

Нивалин, примененный в виде дозы 0.3 mg/kg веса, нейтрализует действие 0.03 mg/kg панкурониума и 0.15 mg/kg д-тубокурарина. Во время сравнительных клинических исследований установлено, что декураризующая доза нивалина составляет 0.41 ± 0.02 mg/kg, а неостигмина – 0.032 ± 0.008 mg/kg веса

Оптимальная декураризующая доза нивалина – 0.3 mg/kg

Электромиографический контроль и сравнение декураризующего эффекта нивалина и неостигмина показывают, что действие нивалина наступает относительно замедленнее, но имеет более долгосрочный эффект, чем действие неостигмина.

Мускариноподобные и кардиотоксические эффекты нивалина в сравнении с таковыми неостигмина намного слабее, и их можно нейтрализовать применением 0.2 mg атропина.

Нивалин является средством выбора декураризации после применения недеполяризующих нервно-мышечных блокираторов для пациентов пожилого возраста, пациентов с сердечно-сосудистыми нарушениями, астматиков, диабетиков и детей.

Нивалин при постоперационной атонии кишечника и мочеиспускательных путей

Способность нивалина активировать перистальтику кишечного тракта и мочеточников, а также тонизировать детрузор мочевого пузыря исследована и применяется в постоперационном периоде ведущими хирургами, которые дают сравнительную оценку эффекта с учетом других препаратов: простигмина, дидергота и дорила. Нивалин показал наиболее высокую эффективность – в 81.2% случаев, наиболее щадящее влияние на сердце, наиболее слабое проявление мускариноподобных эффектов, и в то же время обладание наиболее стабильным и продолжительным действием.

Нивалин применяется спустя 12 часов после оперативного вмешательства в дозе 5-10 mg, причем по мере необходимости дозу повторяют через 3 – 6 h. Применяется внутримышечно или подкожно, а в более тяжелых случаях – внутривенно.

Нивалин и лечение заболеваний центральной и периферийной нервной системы

Способность нивалина проникать сквозь гематоэнцефальный барьер, его широкий терапевтический индекс, хорошая переносимость препарата с редкими и слабо проявляющимися побочными эффектами, а также возможность вводить его в организм разными путями (перорально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриглазно, электрофоретически) делают его СРЕДСТВОМ ВЫБОРА при лечении заболеваний центральной и периферийной нервной системы, где необходима ПОТЕНЦИРОВАННАЯ АЦЕТИЛХОЛИНОВАЯ НЕЙРОТРАНСМИССИЯ.

Нивалин может применяться во время длительных лечебных курсов в течение 30-40-60 дней, и эти курсы могут повторяться по мере необходимости через 30-40 дней.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) при заболеваниях головного мозга

При травмах головного мозга допускается существование т.н. “функциональной асинапсии” (по Гращенкову), обусловленной структурно сохраненными, но функционально неактивными нейронами, в которых произошли нарушения трофических и биохимических процессов, касающихся синапсов, связанные с нарушенной циркуляцией и отеком мозга. Нивалин способствует устранению этих нарушений на уровне асцедентной активирующей системы ретикулярного формирования мезэнцефалона, где существует ацетилхолиновая нейротрансмиссия.

Эффект воздействия нивалина исследован также при воспалительных заболеваниях головного мозга у 152 пациентов в Институте неврологии и психиатрии при Медицинской академии – София. Препарат применялся в дозах 2.5 mg, которые постепенно повышались до 10-20 mg в день в течение 30-60 дней. Лучшие результаты достигнуты после начала подкожной или внутримышечной аппликации на более ранних стадиях заболевания в комбинациях с витаминами В1, В6, В12, стрихнином и физиотерапией.

Нивалин применяли при разных формах церебрального паралича у детей – пирамидального, экстрапирамидального, гипотонического и смешанного (397 детей, которых лечили в детском отделении Института неврологии и психиатрии при Медицинской академии – София и в Педиатрической больнице – г.Банкя). Нивалин вводили подкожно или внутримышечно в возрастающих дозах до 10-15 mg в день в период 45-60 дней. Лучших результатов добились у детей, затронутых гипотонической формой церебрального паралича. В комбинации проводили реабилитационную гимнастику и давали витамины группы “В”. При наличии эпилепсии авторы считают применение нивалина ПРОТИВОПОКАЗАННЫМ!

Нивалин использовали и для лечения последствий нарушений мозгового кровообращения (состояния после инсульта) – Килимов в 1961 г. Клинический опыт до сих пор показал, что эффект нивалина проявляется лучше всего, если лечение начинается на ранних стадиях заболевания, и если оно комбинировано с лечебной гимнастикой. Дозы возрастают с 2.5 mg  до 10-15 mg в день. Продолжительность лечебного курса достигает 40-45 дней и повторяется через месяц – полтора. Таким же образом  поступают при лечение афазического синдрома (Даскалов, Атанасов 1980), применяя одновременно и логопедическую реабилитацию.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) при заболеваниях спинного мозга

Shenk и сотрудники (1956) наблюдали положительный эффект применения нивалина в лечении последствий поражения двигательных нейронов спинного мозга вирусом полиомиелита. Эпидемический характер заболевания, особенно в детском возрасте, и следующие за ним инвалидизирующие организм устойчивые параличи и парезы делают нивалин незаменимым терапевтическим средством. Характерные особенности лечения полиомиелита нивалином таковы:

1. Раннее начало применения – после перехода фебрильного периода, т.е., на 3,4 дне.
2. Большая продолжительность лечения – 50-100 дней.
3. Повторяемость терапевтических курсов.
4. Постепенное увеличение доз до 0.05 mg, при распределении на несколько приемов.
5. Сочетание с реабилитационной гимнастикой и приемом витаминов группы “В”

Обычно началу лечения остаточных двигательных нарушений детей, переболевших полиомиелитом, предшествует “функциональный тест нивалином”, заключающийся в том, что до и через 30 min после однократного укола нивалином проводится точное исследование и сравнение изменений в моторной сфере проходящего  лечение ребенка, чтобы оценить тактику применения медикамента (13).

Дозирование нивалина в детском возрасте учитывает возрастные интервалы: от 3 до 5 лет – 0.5 mg; от 5 до 6 лет – 0.75 mg; от 7 до 9 лет – 1.0 mg; от 10 до 12 лет – 1.25 mg; от 13 до 14 лет – 1.5 mg; от 15 до 17 лет – 2.5 mg. Если рассмотреть соотношение между возрастным интервалом и соответствующим весом, усредненным по статистическим антропометрическим таблицам, станет видно, что нивалин применяли у детей, переболевших полиомиелитом, в дозах от 0.03 до 0.05 mg/kg телесного веса в день, и эта доза значительно ниже использованной для декураризации.

Лечебные результаты применения нивалина при остаточных двигательных нарушениях вследствие полиомиелита зависит от объема затронутых мотор-нейронов, тяжести и давности заболевания. Лечение нивалином при таком тяжелом инвалидизирующем заболевании является одной из обнадеживающих возможностей.

Положительные результаты, достигнутые после применения нивалина при такой патологии, обусловлены эутрофическим эффектом в зоне синапсов и раскрытия новых “колатеральных” временно ингибированных синапсов, которые подключаются компенсаторно.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) при заболеваниях периферийной нервной системы

Нивалин нашел широкое применение при лечении невритов лицевого нерва, полиневритов и радикулоневритов разной этиологии, невральгии n.trigeminus, в комбинации с витаминами группы “В”, физиотерапией и ионофорезом с нивалином. Установлено, что  препарат обладает анальгетическим эффектом, особенно при невральгии n.trigeminus, что выяснил Cozanitis в 1983 г. Тот же автор указывает и на структурное сходство галантамина с морфином, но пока еще не обнаруживается связь анальгетических свойств нивалина  с этим фактом.

Нивалин успешно применялся и применяется при лечении токсических нарушений VІІІ черепно-мозгового нерва ототоксическими антибиотиками (Pikocne, 1962 г.).

При заболеваниях периферийной нервной системы кроме инъекционного и перорального приема, нивалин применяется при помощи электрофореза.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) и его применение при помощи электрофореза

Галантамина гидробромид подлежит электролитической диссоциации, причем фармакологически активная часть – галантамин – имеет положительную нагрузку (катион). С помощью ионофореза нивалин вводят под кожу и в подкожную ткань, где образуется депо. Таким образом продлевается его локальная бионаличность, осуществляется более прямое воздействие на заболевший нерв и во избежание нежеланных систематических побочных действий медикамента. Нивалин вводят на положительном электроде (аноде), причем между ним и кожей располагают гигроскопическую пластину (чаще всего это фильтровальная бумага), пропитанную 1-2 ml 0.25% раствора медикамента. Размеры анода 6 х 6 cm или 4 х 9 cm. Интенсивность электрического тока 0.20 mA/cm2. Для маленьких детей она не должна превышать 0.21 mA/cm2. Время продолжительности процедуры постепенно продлевается с 10-15 до 25 минут, и при курсе 15 сеансов. Через 30 дней по мере необходимости лечение повторяется.

Электроионофорез с нивалином успешно применяется в комплексной терапии плекситов, радикулитов и невритов.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) при лечении заболеваний глаз

В 1960 г. И.Василев и С.Дыбов сделали доклад перед Офтальмологической ассоциацией Франции о 97 случаях лечения глаукомы нивалином. Авторы добились лучших результатов при третировании начальной и, частично, конгестивной формы глаукомы. Проводили аппликацию препарата по индивидуальным схемам в форме капель для глаз и онимента.

Нивалин применяли также при лагофтальмусе вследствие паралича лицевого нерва до восстановления функций орбитальной мышцы и при парезах n.abducens разной этиологии, и при этом они добились очень хороших результатов при устранении девиации и диплопии.

Очень хорошего эффекта добились также при лечении нивалином миастенического опущения век. Удовлетворительные результаты достигнуты также при лечении состояний неполной атрофии зрительного нерва.

Нивалин ( галантамина гидробромид ) при заболеваниях, связанных с нарушением передачи нервных импульсов в нервно-мышечные синапсы

В 1957 г. Edelstein впервые применил нивалин для лечения больных с прогрессивной мышечной дистрофией. Положительные результаты дали основание Георгиеву и сотрудникам продолжить исследования в этом направлении и разработать принципиальную схему такого лечения (1960 г.). Авторы применяли нивалин в 32 случаях больных миопатиями – прогрессивной мышечной дистрофией, миастенией гравис, дистрофической миотонией, нервно-мышечной атрофией, спинальной мышечной атрофией и врожденной миотонией. Дозу нивалина увеличивали на 2.5 mg каждые 2-3 дня, и она достигала 10 mg, в единичных случаях – 20 mg. Лечение продолжалось от 17 до 55 дней. Авторы установили, что эффект нивалина проявляется медленнее в сравнении с эффектом неостигмина, однако, он длится больше и имеет меньше побочных действий.

Не удалось добиться положительного лечебного результата в 6 из случаев, когда заболевание было большой давности. Лучших результатов добились при лечении случаев миастении гравис.

Аналогичных результатов добились Bergaminy и Badgiore (1960), De Renci (1961), Настев и сотрудники (1960), табл.2. Пернов и сотрудники группировали и распределили свой лечебный подход на два основных периода – период низких доз и период высоких доз. Они подчеркнули долгосрочность лечебных курсов и необходимость в их повторении через 40-50 дней.

В заключение следует сказать, что нивалин является удачным элементом комплекса лечебных средств при такой сложной и тяжелой патологии.

Табл.2. Лечение заболевания с нарушением нервно-мышечной проводимости

Авторы

Нозологическая едниица

Доза

Эффект

Edelstein (1957)Прогрессивная мышечная дистрофия – 11 детей30 дней7-хороший
3-слабый
1-нет
Георгиев и коллектив (1960)Прогрессивная мышечная дистрофия-142.5 mg5-хороший
5-удовлетворит.
4-нет
Миастения гравис – 8до 10 mg1-очень хорош.
4-удовлетворит.
3-слабый
Дистрофическая миотония – 2(единичный случай 20 mg)
Врожденная миотония – 13-удовлетворит.
1-слабый
1-нет
Нервно-мышечная дистрофия – 3
Спинальная мышечная атрофия – 2
Bergamini и BeggioreПрогрессивная мышечная дистрофия-23Авторы рекомендуют постепенное увеличение дозы17%-хороший
31%-удовлетв.
52% – нет
Миастения гравис – 650% – хороший
Миопатическая мышечная дистрофия – 945% – удовлетв.
Мультипленный склероз – 8
De Renzi (1961)Миастения гравис – 29 – хороший
Миопатия
Настев и коллектив (1960)Прогрессивная мышечная дистрофия-75 – удовлетвор.
2 – нет
Нервно-мышечная дистрофия – 31 – удовлетвор.
2- нет
Пернов, Николов (1962)Спинальная мышечная атрофия – 5
(Werdinig-Hoffmann)
от 0.003 до 0.015 в день через интервал 12 часов2-удовлетвор.
2-слабый
1-нет

Нивалин при лечении функциональных сексуальных нарушений у мужчин и женщин