Нивалин фармакокинетика

Нивалин резорбируется быстро при его введении путем подкожного инъектирования или перорального приема. Терапевтические плазменные концентрации достигаются спустя 30 минут. Исследования фармакокинетики нивалина Михайловой, Ямболиевым и их сотрудниками (11) не устанавливают статистически значимой разницы в средних значениях площади ниже кривой АVС при одной и той же дозе (10 mg), принятой однократно перорально или путем подкожного инъектирования. Данный факт аргументирует проведение продолжительных курсов лечения нивалином путем его перорального применения, в случае если нет иных противопоказаний, избегая тем самым  травм уколов и связанных с ней рисковых ситуаций.

Нивалин следует двухкомпартиментной модели распределения, что видно из характеристики его кривой AVC, рис.4. Объем распределения в центральном компартименте – около 4.1. Максимальная плазменная концентрация при дозе 10 mg составляет 1.20 mg/ml и может быть достигнута в пределах двух часов. Время полужизни – 5 h. Устранение из центрального компартимента по сравнению с периферийным происходит быстрее – 10 min против 0,54-3,5 min  и 5,0-6,6 min.Время полураспределения нивалина по сравнении с таковыми же неостигмина и пиридостигмина – более продолжительно, что указывает на нивалин как на препарат с “мягким”, но стабильным действием.

Нивалин слабо соединяется с плазменным белком. Он легко проходит через гематоэнцефалический барьер и устанавливается в мозговой ткани.

Биотрансформация нивалина медленна и слаба – деметиляция в 5-6%. Метаболиты галантамина – эпигалантамин и галантаминон – устанавливаются в плазме и мочи.

Нивалин устраняется в основном путем гломерульной фильтрации

Почечный клиренс галантамина – 1.40 ml/min на килограмм. Не конъюнгируется в печени, и имеет слабую желчную экскрецию – 0.2 ± 0.1% за сутки.

Галантамин в неизмененном виде и его метаболиты (галантамион, эпигалантамин) устраняются с мочой в 89 ±20% при подкожном применении и в 74 ±23% – при пероральном  в течение 3 суток (Живкова, 1990).

Установлено, что ренальный клиренс нивалина – около 100 ml/min, что приближается к клиренсу инулина, соответственно, креатинина. Это вызывает необходимость учитывать динамику клиренса креатинина при применении нивалина в случаях разного уровня почечной недостаточности. Поскольку в отношении этого не проведены необходимые исследования, а при хронической почечной недостаточности, особенно на ее терминальной стадии, развивается т.н. симптоматическая полинейропатия, при которой нивалин мог бы осуществить лучший терапевтический эффект, препарат следует применять осторожно, причем дозу насыщения можно распределить в большом интервале доз, примерно, от одного гемодиализного сеанса до следующего гемодиализного сеанса, подобно амминоглюкозидным антибиотикам.

Распределение нивалина в центральном (Хс) и в тканном (Хm) компартименте

Рис.4.Распределение нивалина в центральном (Хс) и в тканном (Хm) компартименте
(По Михайловой, Ямболиевой, Живковой, Тенчевой и Иовкович) (Pharmacology, 1989)

Настев и сотрудники (12) рекомендуют в качестве оптимальной дневной нагружающей дозы при длительном лечении и здоровых почках применять 10-15 mg нивалина.

ТОЛЕРАНТНОСТЬ ОРГАНИЗМА К НИВАЛИНУ. ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основной токсичный эффект и острая токсичность нивалина

Токсичный эффект нивалина изучался на подопытных животных: лягушках, белых мышах, белых крысах, зайцах и кошках. Основной общий токсичный эффект – это  проявление повышенной рефлектогенности, проявление клонически-тонических судорог, подрагивание мышц, интенсивной саливации, учащенного дыхания. Эти явления усиливаются при повышении дозы, и подопытные животные умирают в конвульсиях и при остановке дыхания. Симптомы аналогичны симптомам, вызываемым иными неизвестными антихолинэрстезными препаратами, при этом разница – в количестве, и  обусловлена примененной дозой. При опытах кошками наблюдались более сильно выраженные М-холинэргические эффекты в сравнении с другими видами, где доминировали М-холинэргические эффекты.

В количественном отношении дозы нивалина, вызывающие токсичные проявления у опытных животных, значительно больше в сравнении с дозами неостигмина, см.табл.1.

Табл.1 Сравнительные данные о LD50 нивалина и  LD50 неостигмина.

Опытные животные

Нивалин mg/kg

Неостигмин mg/kg

p.o.

s.c.

i.v

p.o.

s.c.

i.v

Мыши

24

24-25

3.8-5.5

14.4

0.4-0.6

0.315-0.36

Крысы

75-79.43

52-75

11.2

Зайцы

75

27

LD1009-12

0.5-0.75

0.2

Хроническая токсичность нивалина ( галантамина гидробромид )

При исследовании хронической токсичности нивалина применяли перорально дозы 0.25; 0.50; 1.0 mg/kg веса; подкожно – 0.125; 0.25; 0.5 mg/kg веса в течение 6 месяцев на полово зрелых Wistar крысах. Во время эксперимента не наблюдалось биометрических, биохимических, гематологических и морфологических отклонения он нормальных параметров использованных животных. Процессы беременности и родов протекали нормально. Не установлены статистически значительные отклонения в сравнении с контрольной группой, за исключением повышенной двигательной активности в течение двух часов после приема повышенных доз. Использованные дозы эквивалентны средним терапевтическим дневным дозам, предназначенные для человека, разделенные, соответственно, на однократный, двухкратный и четырехкратные приемы.

Тестирование мутагенной активности Нивалина