О ПРЕПАРАТЕ НИВАЛИН ПРОИЗВОДСТВА СОФАРМА

В 1956 г. в Софии по предложению фармаколога Димитра Паскова, Л.Иванова извлекла из листьев и цветов подснежника (Galanthus nivalis) алкалоид, который назвали галантамин. Профессор Димитр Пасков – заслуженный болгарский врач, прошедший специализацию в России. Он стоял у истоков развития экспериментальной фармакологии в своей стране. Д. Пасков автор 20-ти изобретений и лекарственных форм, более 140 научных публикаций, сообщений, учебников и справочников. Его монография “Нивалин” была переведена и издана в Италии. В соавторстве с проф. Пейчевым он издает учебник по фармакологии, перетерпевший несколько изданий. Нивалин инструкция – см. ниже.
Галантамина гидробромид (Нивалин – Софарма, Болгария) является оральным и парэнтеральным активным обратимым ингибитором холинэстеразы, повышающим чувствительность постсинаптической мембраны на ацетилхолин. Нивалин помогает при лечении полиомиелита, церебрального паралича, неврологических заболеваний, касающихся центральной и периферийной нервной системы и др.
Оригинальный болгарский медикамент Нивалин пользуется внушительным международным авторитетом. Доказательством этого является награждение препарата фармацевтическим Оскаром – премией “Еньо” за вклад в науку.
В форме гидробромида галантамин реализуется под запатентованным наименованием “Нивалин”.
Нивалин инструкция по медицинскому применению препарата
Клинико-фармакологическая группа
Ингибитор холинэстеразы
Форма выпуска, состав и упаковка
Раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета.
1 амп.
галантамина гидробромид 1 мг
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.
1 мл – ампулы бесцветного стекла (10) – блистеры (1) – пачки картонные.
1 мл – ампулы бесцветного стекла (10) – блистеры (10) – пачки картонные.
Раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета.
1 амп.
галантамина гидробромид 2.5 мг
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.
1 мл – ампулы бесцветного стекла (10) – блистеры (1) – пачки картонные.
1 мл – ампулы бесцветного стекла (10) – блистеры (10) – пачки картонные.
Раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета.
1 амп.
галантамина гидробромид 5 мг
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.
1 мл – ампулы бесцветного стекла (10) – блистеры (1) – пачки картонные.
1 мл – ампулы бесцветного стекла (10) – блистеры (10) – пачки картонные.
Раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета.
1 амп.
галантамина гидробромид 10 мг
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода д/и.
1 мл – ампулы бесцветного стекла (10) – блистеры (1) – пачки картонные.
1 мл – ампулы бесцветного стекла (10) – блистеры (10) – пачки картонные.
Фармакологическое действие
Обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы. Облегчает проведение нервных импульсов в области нервно-мышечных синапсов, усиливает процессы возбуждения в рефлекторных зонах спинного и головного мозга, хорошо проникает через ГЭБ. Повышает тонус и стимулирует сокращение гладкой и скелетной мускулатуры, секрецию пищеварительных и потовых желез, восстанавливает нервно-мышечную проводимость, блокированную курареподобными миорелаксантами недеполяризующего типа. Вызывает миоз, спазм аккомодации, снижает внутриглазное давление при закрытоугольной глаукоме.
Фармакокинетика
Всасывание
Галантамин быстро всасывается после п/к введения. Терапевтическая концентрация в плазме крови достигается в течение 30 мин. Не обнаружено статистически значимой разницы величины AUC после однократного применения в дозе 10 мг (при приеме внутрь и парентеральном введении). Cmax в плазме крови после однократного применения в дозе 10 мг (при приеме внутрь и парентеральном введении) составляет 1.2 мг/мл и достигается в течение 2 ч.
Распределение
Период полураспределения галантамина составляет 10 мин и является более длительным по сравнению с периодом полураспределения неостигмина и пиридостигмина (соответственно 5 и 6.6 мин). Галантамин слабо связывается с белками плазмы. Хорошо проникает через ГЭБ и обнаруживается в тканях мозга.
Метаболизм
Метаболизируется путем деметилирования (5-6%). Метаболиты галантамина (эпигалантамин и галантаминон) обнаруживаются в плазме и моче.
Выведение
Выводится в основном путем клубочковой фильтрации. Время выведения 5 ч. В незначительном количестве выводится с желчью (0.2±0.1%/24 ч). Галантамин в неизмененном виде и его метаболиты (эпигалантамин и галантаминон) выводятся мочой на 89% после п/к введения. Установлено, что почечный клиренс галантамина около 100 мл/мин, что близко к клиренсу инулина (который соответствует КК).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При почечной недостаточности клиренс снижается.
Показания
В неврологии:
— травматические повреждения нервной системы;
— детский церебральный паралич;
— заболевания спинного мозга (миелит, полиомиелит, полиомиелитная форма клещевого энцефалита);
— невриты, полиневриты, полиневропатия, полирадикулоневрит;
— синдром Гийена-Барре;
— идиопатический парез лицевого нерва;
— миопатия;
— ночное недержание мочи.
В анестезиологии и хирургии:
— в качестве антагониста недеполяризирующих миорелаксантов;
— для лечения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря.
В физиотерапии:
— в виде ионофореза при заболеваниях периферической нервной системы.
В токсикологии:
— интоксикация холиноблокирующими лекарственными средствами, морфином и его аналогами.
В рентгенологии:
— для улучшения качества функциональной диагностики состояния пищеварительной системы и желчного пузыря.
Противопоказания
— бронхиальная астма;
— брадикардия;
— AV-блокада;
— стенокардия;
— хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
— эпилепсия;
— гиперкинезы;
— механическая кишечная непроходимость;
— механические нарушения проходимости мочевыводящих путей;
— тяжелая печеночная недостаточность;
— почечная недостаточность тяжелой степени;
— детский возраст до 1 года;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
С осторожностью назначают препарат при почечной недостаточности, нарушениях мочеиспускания, недавно перенесенном оперативном вмешательстве на предстательной железе, при оперативных вмешательствах с применением общей анестезии.
Для улучшения качества рентгенологических исследований препарат не применяется у детей.
Дозировка
Препарат вводят п/к, в/м, в/в. Доза и продолжительность курса терапии устанавливают индивидуально, в зависимости от степени выраженности симптомов заболевания и индивидуальной реакции пациента. В начале лечения препарат назначают в минимальной дозе, затем ее постепенно увеличивают. Для взрослых максимальная разовая доза для п/к введения составляет 10 мг, максимальная суточная доза – 20 мг.
Для детей доза препарата для п/к введения зависит от возраста:
Возраст Суточная доза
1-2 года 0.25-1 мг (0.1-0.2 мл 0.25% р-ра)
3-5 лет 0.5-5 мг (0.2-0.4 мл 0.25% р-ра)
6-8 лет 0.75-7.5 мг (0.3-0.42 мл 0.25% р-ра)
9-11 лет 1-10 мг (0.5 мл 0.25% р-ра – 0.6 мл 0.5% р-ра)
12-15 лет 1.25-12.5 мг (0.7 мл 0.25% р-ра – 1 мл 0.5% р-ра)
старше 15 лет 12.5-20 мг (0.2-0.7 мл 1% р-ра)
Продолжительность лечения зависит от особенностей и тяжести заболевания и составляет в среднем 40-60 дней. Курс терапии можно повторять 2-3 раза с интервалами 1-2 мес.
Препарат вводят 1 раз/сут. При применении Нивалина в высоких дозах суточную дозу можно разделить на 2 введения.
Взрослым в качестве антагониста недеполяризующих миорелаксантов Нивалин вводят в/в в суточной дозе 10-20 мг.
При проведении рентгенологических исследований препарат вводят взрослым в/м в дозе 1-5 мг.
При заболеваниях периферической нервной системы и для лечения ночного недержания мочи детям препарат вводят в виде ионофореза в дозе 1-2 мл 0.25% раствора.
Побочные действия
Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, рвота, схваткообразные боли в животе, диарея, повышенное слюноотделение, анорексия; редко – кишечная колика.
Со стороны ЦНС: часто – усталость, головокружение, головная боль, сонливость; редко – бессонница, нарушения зрения (спазм аккомодации).
Прочие: повышенное потоотделение; редко – ринит, брадикардия, инфекция мочевых путей, бронхоспазм, почечная колика.
Передозировка
Симптомы: тошнота, рвота, спазмы, диарея, снижение АД, брадикардия, бронхоспазм; в тяжелых случаях – судороги, кома.
Лечение: проводят симптоматическую терапию, контроль функции дыхательной и сердечно-сосудистой системы. В качестве антидота – в/в введение атропина в дозе 0.5-1 мг в/в; дозу можно ввести повторно в зависимости от клинической картины.
Лекарственное взаимодействие
Нивалин при одновременном применении уменьшает угнетающее действие морфина и его аналогов на дыхательный центр.
При одновременном применении Нивалина с м-холиноблокаторами (атропин), ганглиоблокаторами (гексаметоний, азаметония бромид, пахикарпин), недеполяризующими миорелаксантами (тубокурарин), хинином и новокаинамидом происходит взаимное уменьшение действия.
Аминогликозидные антибиотики (гентамицин, амикацин) могут уменьшать терапевтический эффект Нивалина.
При одновременном применении усиливает действие деполяризующих миорелаксантов.
При одновременном применении циметидин может повышать биодоступность галантамина.
CYP2D6 и CYP3D4 являются изоферментами, принимающими участие в метаболизме галантамина. Хинидин, пароксетин, флуоксетин являются ингибиторами изофермента CYP2D6, а препараты кетоконазол, зидовудин, эритромицин – изофермента CYP3D4, таким образом они могут оказывать влияние на метаболизм галантамина, что может привести к повышению его концентрации в сыворотке крови.
Особые указания
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, т.к. препарат может вызывать сонливость, головокружение, нарушения зрения.
Беременность и лактация
Противопоказан при беременности и в период лактации.
Применение в детском возрасте
Для детей доза препарата для п/к введения зависит от возраста.
Противопоказано: детский возраст до 1 года.
Для улучшения качества рентгенологических исследований препарат у детей не применяется.
При нарушениях функции почек
С осторожностью назначают препарат при почечной недостаточности; при тяжелой почечной недостаточности противопоказан.
При нарушениях функции печени
При тяжелой печеночной недостаточности противопоказан.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Условия и сроки хранения
Список А. Препарат следует хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°C. Срок годности – 5 лет.
Уникальный природный продукт
Нивалин – это оригинальный болгарский продукт растительного происхождения
Более 60 лет применения
Препарат был награжден фармацевтическим “Оскаром” – премией “Еньо” за вклад в науку
Не имеющий конкурентов антидот
Нивалин – не имеющий в России конкурентов антидот при отравлениях
ФАРМАКОДИНАМИКА НИВАЛИНА
Антихолинэстеразная активность нивалина ( галантамина гидробромид )
Нивалин ингибирует обратимо мозговую, эритроцитную, мышечную и сывороточную холинэстеразу. Эффект на холинэстеразу мозга в 10-12 раз сильнее, чем эффект физостигмина в связи с проникновением нивалина через гематоэнцефалический барьер. Галантамина гидробромид (нивалин) ингибирует холинэстеразу мышц сильнее пиридостигмина бромида и слабее неостигмина бромида. Антихолинестеразная активность нивалина проявляется в концентрациях 10-7 g/ml.
Эффект воздействия нивалина на нейромышечную трансмиссию
Нивалин пролонгирует время действия ацетилхолина на постсинаптическую мембрану и его куммуляцию в синаптической щели, в результате чего усиливаются интенсивность и время передачи нервного импульса на мышечную ткань. Повышается сила сокращения мышц и его продолжительность. Проявление такого эффекта зависит от концентрации нивалина, соответственно, от его плазменной концентрации.
Рис.2. А. Пресинаптическая мембрана, терминальная кнопка аксона, где синтезируется, каптируется и выделяется через синаптические везикулы ацетилхолин (АХ), реабсорбируются фрагменты холин и ацетат гидролизованного АХ
Б. Синаптическая щель, в которой выделяется АХ, достигает постсинаптической мембраны (В) и при контакте с рецепторами осуществляется трансмиссия, причем впоследствии подвергается гидролизу ацетилхолинэстеразой (АХЕ). Нивалин (“Н”) блокирует конкурентно и обратимо АХЕ.
Нивалин ( галантамина гидробромид ) как антагонист недеполяризующих нервно-мышечных блокираторов
Нивалин находит свое первое клиническое применение в анестезиологической практике как средство антагонизации эффекта недеполяризующих нервно-мышечных блокираторов – d-тубокурарина, галамина, панкурониума бромида, алоферина, диплацина и др. Блокируя ацетилхолинэстеразу, нивалин дает возможность ацетилхолину сместить нервно-мышечный блокиратор с рецепторов постсинаптической мембраны и восстановить нервно-мышечную трансмиссию.
Антагонизирующий эффект проявляется через 20-30 s с момента применения нивалина. Он стабилен в течение 30-60 min. Не наблюдаются явления рекураризации.
У нивалина более мягкий и управляемый эффект, чем у неостигмина: более широкий терапевтический индекс, слабая кардиотоксичность и более слабое проявление мускаринового, парасимпатикомиметического эффекта
Нивалин удобен и подходящ к применению как для детей, так и для взрослых пожилого возраста.
Нивалин и деполяризующие нервно-мышечные блокираторы
Нивалин усиливает нервно-мышечную блокаду, вызванную деполяризирующими блокираторами (сукцинилхолином)!
Деполяризованная однажды соответствующим миорелаксантом, постсинаптическая мембрана продолжает свою деполяризацию, т.е. она остается в таком состоянии, поддерживаемом кумулировавшим ацетилхолином под воздействием нивалина.
Нивалин не применяется, если были использованы деполяризирующие нервно-мышечные блокираторы!
Галантамина гидробромид и эффект его воздействия на гладкую мускулатуру гастроинтестинального тракта
Нивалин стимулирует мускулатуру гастроинтестинального тракта. Он повышает тонус и частоту сокращения гладких мышц. Активизирует перистальтику. Данный феномен, вызванный нивалином, является часто востребуемой необходимостью, так как он управляем через возможности гибкого дозирования, как и нейтрализацией при помощи парасимпатиколитиков (атропина) (4).
Рис.3. Места, в которых действует нивалин по пути рефлекторной дуги: А. Передний рог спинного мозга – двигательные ганглии; Б. Эфферентный, двигательный аксон, имеющий в конце нейромышечный синапс (В); Г. Афферентный путь
Галантамин и эффект его воздействия на мускулатуру мочевого пузыря и мочеточников
Нивалин тонизирует детрузорную мускулатуру мочевого пузыря и снижает порог раздражаемости в 15-20 раз. Нивалин увеличивает потенциал миоэлектрической стимуляции детрузорной функции мочевого пузыря.
Нивалин повышает тонус и перистальтику мочеточников, тем самым облегчая отток мочи.
Нивалин и нейротрансмиссия в верхнем сегменте шейных симпатикусовых ганглиев
Нивалин пролонгирует, интенсифицирует и повышает амплитуду постганглионарного потенциала. Он приводит к легкому ослаблению негативных постпотенциалов.
Нивалин антагонизирует блокирующий эффект гексаметониума на синаптическую нейротрансмиссию нервных импульсов в верхних шейных симпатикусовых ганглиях.
Галантамина гидробромид и эффект его воздействия на гломус каротикум
Нивалин повышает чувствительность ацетилхолиновых геморецепторов в гломус каротикум. Стимулирует афферентные импульсы нерва Херинга и отсюда – дыхание.
Нивалин антагонизирует блокирующий эффект курареподобных недеполяризованных средств на гломус каротикум.
Нивалин оказывает прямой эффект на ацетилхолинмедиированные геморецепторы в гломус каротикум. Экспериментальные данные показали, что он усиливает раздражающий эффект никотина и цианида калия на каротидный гломус (5).
Данный эффект нивалин проявляет в концентрациях 5 х 10-7 – 10-4g/ml.
НИВАЛИН И НАДПОЧЕЧНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ
Эффект ( галантамина гидробромид ) воздействия нивалина на медуллу надпочечных желез
Нивалин стимулирует ацетилхолин-медиированную нейротрансмиссию спланхникусового нерва к рецепторам хромафинных клеток в медулле надпочечных желез. Стимулирующий эффект проявляется и кровяным путем. В результате чего освобождается адреналин.
Эффект воздействия нивалина на кору надпочечных желез
Экспериментальные данные показали, что при применении нивалина подкожно в значительной степени повышается концентрация 17-оксикортикостероидов в крови (6). Эффект реализован через гипофизо-адренальную систему и стимулированием периферийных холинергических структур, причем допускается, что влияние на АСТН имеет ведующую роль (7).
Нивалин и электрофизиология афферентных нервных импульсов
В небольших дозах нивалин вызывает ускорение быстрых потенциалов и проявление медленных потенциалов.
В больших дозах дозах эффект нивалина развивается в двух фазах – фазе ингибирования с последующей фазой стимулирования.
Нивалин ( галантамина гидробромид ) и сердечно-сосудистая система
Нивалин потенциирует эффект ацетилхолина на сердце, что находит выражение в умеренном негативном инотропизме, который проявляет себя при концентрациях от 10-5 – 10-3g/ml. Ритм сердца при более высоких дозах изменяется на двух фазах: после первоначального замедления наблюдается ускорение. На электрокардиограмме наблюдается умеренное продление интервала PQ и повышение напряжения волны Т.
Нивалин обладает умеренным гипотенсивным эффектом в небольших и средних дозах, потенциируя сердечный и периферийно-сосудистый эффект ацетилхолина. При более высоких дозах проявляется эффект двух фаз: после первоначального понижения артериального давления наблюдается повышение, что объясняется действием нивалина на центральную нервную систему, медуллу надпочечных желез, симпатикусовые ганглии и постганглионарным парасимпатикусовым введением в мышцу сердца.
Нивалин не имеет кардитоксического эффекта при широком интервале доз. Все нежеланные действия быстро нетрализируются атропином.
Нивалин ( галантамина гидробромид ) и центральная нервная система
Нивалин проходит через гематоэнцефальный барьер в связи с наличием терциерного атома азота. Это дает ему возможность проявить свою антихолинэстеразную активность на всех уровнях центральной нервной системы, где осуществляется ацетилхолиновая трансмиссия нервных импульсов.
Эффект воздействия нивалина на спинной и продолговатый мозг
Нивалин повышает биоэлектрическую активность спинного и продолговатого мозга. Повышаются частота и амплитуда биопотенциалов постганглийных волокон. Нивалин интенсифицирует эфферентные импульсы в двигательных нервах.
Нивалин стимулирует все моно-и полисинаптические рефлексы спинного мозга.
Эффект нивалина на уровне спинного и продолговатого мозга дважды обусловлен: прямым действием и рефлекторно-десцедентным путем из головного мозга.
Эффект воздействия нивалина на головной мозг
Условные рефлексы в качестве классической модели высшей нервной деятельности подвергаются воздействию нивалина.
Нивалин укорачивает латентный период и время протекания условных рефлексов.
. При экспериментах с животными установлено, что нивалин нормализует функцию некоторых уровней высшей нервной деятельности, расстроенной вследствие применения психофармакологических препаратов (8).
Нивалин устраняет нарушения в условно-рефлекторной дуге, вызванные холинолитиками Электроэнцефалографическая регистрация биоэлектрической активности головного мозга показала, что нивалин воздействует на уровни асцедентной активирующей системы ретикулярной формации мезэнцефалона, вентральной и дорзальной части гиппокампа. На этих уровнях гистологически установлены изменения нейронных клеток, что доказывает вмешательство нивалина в их метаболитическую активность (9).
Нивалин ( галантамина гидробромид ) и эффект его воздействия на фагоцитоз
Экспериментальные данные показали, что нивалин активирует фагоцитоз, что ведет к улучшению клеточного иммунитета. Считается, что данный механизм приводится в действие в результате воздействия нивалина на центральную и вегетативную нервную систему через ацетилхолин и другие медиаторы (10).
НИВАЛИН КАК РЕЗУЛЬТАТ ПРИРОДНОГО ПРОДУКТА
Нивалин можно применять повсюду в медицинской практике, где необходимо стимулирование и поддержка синаптической ацетилхолиновой нейротрансмиссии. Первоначально продукт нивалин предлагали в анестезиологической практике для антагонизации эффекта недеполяризующихся миорелаксантов (2), и он быстро вступает в другие области медицины – неврологию, офтальмологию, гастроэнтерологию, реанимацию, кардиологию, физиотерапию. Нивалин является препаратом большого терапевтического диапазона, позволяющего “мягкое” проявление его эффекта при индивидуальной дозировке в зависимости от требования конкретного случая.
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГАЛАНТАМИНА
Галантамина гидробромид (нивалин) имеет эмпирическую формулу (C17H21NO3)HBr и молекулярный вес 368.3. Сухая субстанция представляет собой белый микрокристаллический порошок без запаха. Он очень хорошо растворяется в воде и практически нерастворим в органических растворителях. Нивалин – это алкалоид, представляющий собой химически производное фенантредина с третическим аммониевым радикалом, что позволяет ему проникать через гемаэнцефалический барьер. У нивалина рН 6.2.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГАЛАНТАМИНА ГИДРОБРОМИД
С помощью электростатичных сил нивалин связывается с активным центром холинэстеразы, причем связь обратимая. Он проявляет себя в качестве конкурентно обратимого ингибитора холинэстеразы, что ведет к замедлению гидролиза эндогенного ацетилхолина, и таким образом, ведет к накоплению, пролонгации и усилению его эффекта, выраженного в усилении и продлении нервных импульсов на уровне холино- чувствительной постсинаптической мембраны, рис.2. Установлено, что нивалин осуществляет прямой эффект на некоторых уровнях Центральной нервной системы (ЦНС), содержащих холинергические нейроны. Нивалин оказывает действие на ЦНС и рефлекторным путем, усиливая афферентные импульсы от некоторых периферийных рефлексогенных зон, рис.3.