О ПРЕПАРАТЕ НИВАЛИН ПРОИЗВОДСТВА СОФАРМА
В 1956 г. в Софии по предложению фармаколога Димитра Паскова, Л.Иванова извлекла из листьев и цветов подснежника (Galanthus nivalis) алкалоид, который назвали галантамин. Профессор Димитр Пасков – заслуженный болгарский врач, прошедший специализацию в России. Он стоял у истоков развития экспериментальной фармакологии в своей стране. Д. Пасков автор 20-ти изобретений и лекарственных форм, более 140 научных публикаций, сообщений, учебников и справочников. Его монография “Нивалин” была переведена и издана в Италии. В соавторстве с проф. Пейчевым он издает учебник по фармакологии, перетерпевший несколько изданий.
Галантамина гидробромид (Нивалин – Софарма, Болгария) является оральным и парэнтеральным активным обратимым ингибитором холинэстеразы, повышающим чувствительность постсинаптической мембраны на ацетилхолин. Нивалин помогает при лечении полиомиелита, церебрального паралича, неврологических заболеваний, касающихся центральной и периферийной нервной системы и др.
Оригинальный болгарский медикамент Нивалин пользуется внушительным международным авторитетом. Доказательством этого является награждение препарата фармацевтическим Оскаром – премией “Еньо” за вклад в науку.
В форме гидробромида галантамин предлагают под запатентованным наименованием “Нивалин”.
Уникальный природный продукт
Нивалин – это оригинальный болгарский продукт растительного происхождения
Более 60 лет применения
Препарат был награжден фармацевтическим “Оскаром” – премией “Еньо” за вклад в науку
Не имеющий конкурентов антидот
Нивалин – не имеющий в России конкурентов антидот при отравлениях
ФАРМАКОДИНАМИКА НИВАЛИНА
Антихолинэстеразная активность нивалина ( галантамина гидробромид )
Нивалин ингибирует обратимо мозговую, эритроцитную, мышечную и сывороточную холинэстеразу. Эффект на холинэстеразу мозга в 10-12 раз сильнее, чем эффект физостигмина в связи с проникновением нивалина через гематоэнцефалический барьер. Галантамина гидробромид (нивалин) ингибирует холинэстеразу мышц сильнее пиридостигмина бромида и слабее неостигмина бромида. Антихолинестеразная активность нивалина проявляется в концентрациях 10-7 g/ml.
Эффект воздействия нивалина на нейромышечную трансмиссию
Нивалин пролонгирует время действия ацетилхолина на постсинаптическую мембрану и его куммуляцию в синаптической щели, в результате чего усиливаются интенсивность и время передачи нервного импульса на мышечную ткань. Повышается сила сокращения мышц и его продолжительность. Проявление такого эффекта зависит от концентрации нивалина, соответственно, от его плазменной концентрации.
Рис.2. А. Пресинаптическая мембрана, терминальная кнопка аксона, где синтезируется, каптируется и выделяется через синаптические везикулы ацетилхолин (АХ), реабсорбируются фрагменты холин и ацетат гидролизованного АХ
Б. Синаптическая щель, в которой выделяется АХ, достигает постсинаптической мембраны (В) и при контакте с рецепторами осуществляется трансмиссия, причем впоследствии подвергается гидролизу ацетилхолинэстеразой (АХЕ). Нивалин (“Н”) блокирует конкурентно и обратимо АХЕ.
Нивалин ( галантамина гидробромид ) как антагонист недеполяризующих нервно-мышечных блокираторов
Нивалин находит свое первое клиническое применение в анестезиологической практике как средство антагонизации эффекта недеполяризующих нервно-мышечных блокираторов – d-тубокурарина, галамина, панкурониума бромида, алоферина, диплацина и др. Блокируя ацетилхолинэстеразу, нивалин дает возможность ацетилхолину сместить нервно-мышечный блокиратор с рецепторов постсинаптической мембраны и восстановить нервно-мышечную трансмиссию.
Антагонизирующий эффект проявляется через 20-30 s с момента применения нивалина. Он стабилен в течение 30-60 min. Не наблюдаются явления рекураризации.
У нивалина более мягкий и управляемый эффект, чем у неостигмина: более широкий терапевтический индекс, слабая кардиотоксичность и более слабое проявление мускаринового, парасимпатикомиметического эффекта
Нивалин удобен и подходящ к применению как для детей, так и для взрослых пожилого возраста.
Нивалин и деполяризующие нервно-мышечные блокираторы
Нивалин усиливает нервно-мышечную блокаду, вызванную деполяризирующими блокираторами (сукцинилхолином)!
Деполяризованная однажды соответствующим миорелаксантом, постсинаптическая мембрана продолжает свою деполяризацию, т.е. она остается в таком состоянии, поддерживаемом кумулировавшим ацетилхолином под воздействием нивалина.
Нивалин не применяется, если были использованы деполяризирующие нервно-мышечные блокираторы!
Галантамина гидробромид и эффект его воздействия на гладкую мускулатуру гастроинтестинального тракта
Нивалин стимулирует мускулатуру гастроинтестинального тракта. Он повышает тонус и частоту сокращения гладких мышц. Активизирует перистальтику. Данный феномен, вызванный нивалином, является часто востребуемой необходимостью, так как он управляем через возможности гибкого дозирования, как и нейтрализацией при помощи парасимпатиколитиков (атропина) (4).
Рис.3. Места, в которых действует нивалин по пути рефлекторной дуги: А. Передний рог спинного мозга – двигательные ганглии; Б. Эфферентный, двигательный аксон, имеющий в конце нейромышечный синапс (В); Г. Афферентный путь
Галантамин и эффект его воздействия на мускулатуру мочевого пузыря и мочеточников
Нивалин тонизирует детрузорную мускулатуру мочевого пузыря и снижает порог раздражаемости в 15-20 раз. Нивалин увеличивает потенциал миоэлектрической стимуляции детрузорной функции мочевого пузыря.
Нивалин повышает тонус и перистальтику мочеточников, тем самым облегчая отток мочи.
Нивалин и нейротрансмиссия в верхнем сегменте шейных симпатикусовых ганглиев
Нивалин пролонгирует, интенсифицирует и повышает амплитуду постганглионарного потенциала. Он приводит к легкому ослаблению негативных постпотенциалов.
Нивалин антагонизирует блокирующий эффект гексаметониума на синаптическую нейротрансмиссию нервных импульсов в верхних шейных симпатикусовых ганглиях.
Галантамина гидробромид и эффект его воздействия на гломус каротикум
Нивалин повышает чувствительность ацетилхолиновых геморецепторов в гломус каротикум. Стимулирует афферентные импульсы нерва Херинга и отсюда – дыхание.
Нивалин антагонизирует блокирующий эффект курареподобных недеполяризованных средств на гломус каротикум.
Нивалин оказывает прямой эффект на ацетилхолинмедиированные геморецепторы в гломус каротикум. Экспериментальные данные показали, что он усиливает раздражающий эффект никотина и цианида калия на каротидный гломус (5).
Данный эффект нивалин проявляет в концентрациях 5 х 10-7 – 10-4g/ml.
НИВАЛИН И НАДПОЧЕЧНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ
Эффект ( галантамина гидробромид ) воздействия нивалина на медуллу надпочечных желез
Нивалин стимулирует ацетилхолин-медиированную нейротрансмиссию спланхникусового нерва к рецепторам хромафинных клеток в медулле надпочечных желез. Стимулирующий эффект проявляется и кровяным путем. В результате чего освобождается адреналин.
Эффект воздействия нивалина на кору надпочечных желез
Экспериментальные данные показали, что при применении нивалина подкожно в значительной степени повышается концентрация 17-оксикортикостероидов в крови (6). Эффект реализован через гипофизо-адренальную систему и стимулированием периферийных холинергических структур, причем допускается, что влияние на АСТН имеет ведующую роль (7).
Нивалин и электрофизиология афферентных нервных импульсов
В небольших дозах нивалин вызывает ускорение быстрых потенциалов и проявление медленных потенциалов.
В больших дозах дозах эффект нивалина развивается в двух фазах – фазе ингибирования с последующей фазой стимулирования.
Нивалин ( галантамина гидробромид ) и сердечно-сосудистая система
Нивалин потенциирует эффект ацетилхолина на сердце, что находит выражение в умеренном негативном инотропизме, который проявляет себя при концентрациях от 10-5 – 10-3g/ml. Ритм сердца при более высоких дозах изменяется на двух фазах: после первоначального замедления наблюдается ускорение. На электрокардиограмме наблюдается умеренное продление интервала PQ и повышение напряжения волны Т.
Нивалин обладает умеренным гипотенсивным эффектом в небольших и средних дозах, потенциируя сердечный и периферийно-сосудистый эффект ацетилхолина. При более высоких дозах проявляется эффект двух фаз: после первоначального понижения артериального давления наблюдается повышение, что объясняется действием нивалина на центральную нервную систему, медуллу надпочечных желез, симпатикусовые ганглии и постганглионарным парасимпатикусовым введением в мышцу сердца.
Нивалин не имеет кардитоксического эффекта при широком интервале доз. Все нежеланные действия быстро нетрализируются атропином.
Нивалин ( галантамина гидробромид ) и центральная нервная система
Нивалин проходит через гематоэнцефальный барьер в связи с наличием терциерного атома азота. Это дает ему возможность проявить свою антихолинэстеразную активность на всех уровнях центральной нервной системы, где осуществляется ацетилхолиновая трансмиссия нервных импульсов.
Эффект воздействия нивалина на спинной и продолговатый мозг
Нивалин повышает биоэлектрическую активность спинного и продолговатого мозга. Повышаются частота и амплитуда биопотенциалов постганглийных волокон. Нивалин интенсифицирует эфферентные импульсы в двигательных нервах.
Нивалин стимулирует все моно-и полисинаптические рефлексы спинного мозга.
Эффект нивалина на уровне спинного и продолговатого мозга дважды обусловлен: прямым действием и рефлекторно-десцедентным путем из головного мозга.
Эффект воздействия нивалина на головной мозг
Условные рефлексы в качестве классической модели высшей нервной деятельности подвергаются воздействию нивалина.
Нивалин укорачивает латентный период и время протекания условных рефлексов.
. При экспериментах с животными установлено, что нивалин нормализует функцию некоторых уровней высшей нервной деятельности, расстроенной вследствие применения психофармакологических препаратов (8).
Нивалин устраняет нарушения в условно-рефлекторной дуге, вызванные холинолитиками Электроэнцефалографическая регистрация биоэлектрической активности головного мозга показала, что нивалин воздействует на уровни асцедентной активирующей системы ретикулярной формации мезэнцефалона, вентральной и дорзальной части гиппокампа. На этих уровнях гистологически установлены изменения нейронных клеток, что доказывает вмешательство нивалина в их метаболитическую активность (9).
Нивалин ( галантамина гидробромид ) и эффект его воздействия на фагоцитоз
Экспериментальные данные показали, что нивалин активирует фагоцитоз, что ведет к улучшению клеточного иммунитета. Считается, что данный механизм приводится в действие в результате воздействия нивалина на центральную и вегетативную нервную систему через ацетилхолин и другие медиаторы (10).
НИВАЛИН КАК РЕЗУЛЬТАТ ПРИРОДНОГО ПРОДУКТА
Нивалин можно применять повсюду в медицинской практике, где необходимо стимулирование и поддержка синаптической ацетилхолиновой нейротрансмиссии. Первоначально продукт нивалин предлагали в анестезиологической практике для антагонизации эффекта недеполяризующихся миорелаксантов (2), и он быстро вступает в другие области медицины – неврологию, офтальмологию, гастроэнтерологию, реанимацию, кардиологию, физиотерапию. Нивалин является препаратом большого терапевтического диапазона, позволяющего “мягкое” проявление его эффекта при индивидуальной дозировке в зависимости от требования конкретного случая.
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГАЛАНТАМИНА
Галантамина гидробромид (нивалин) имеет эмпирическую формулу (C17H21NO3)HBr и молекулярный вес 368.3. Сухая субстанция представляет собой белый микрокристаллический порошок без запаха. Он очень хорошо растворяется в воде и практически нерастворим в органических растворителях. Нивалин – это алкалоид, представляющий собой химически производное фенантредина с третическим аммониевым радикалом, что позволяет ему проникать через гемаэнцефалический барьер. У нивалина рН 6.2.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГАЛАНТАМИНА ГИДРОБРОМИД
С помощью электростатичных сил нивалин связывается с активным центром холинэстеразы, причем связь обратимая. Он проявляет себя в качестве конкурентно обратимого ингибитора холинэстеразы, что ведет к замедлению гидролиза эндогенного ацетилхолина, и таким образом, ведет к накоплению, пролонгации и усилению его эффекта, выраженного в усилении и продлении нервных импульсов на уровне холино- чувствительной постсинаптической мембраны, рис.2. Установлено, что нивалин осуществляет прямой эффект на некоторых уровнях Центральной нервной системы (ЦНС), содержащих холинергические нейроны. Нивалин оказывает действие на ЦНС и рефлекторным путем, усиливая афферентные импульсы от некоторых периферийных рефлексогенных зон, рис.3.